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衰老过程男女有别，於邱黎阳团队开发指尖血探针描绘真实世界NAD+差异

浏览：发表时间：2024-06-21 15:21:29 来源：Bio Art

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是细胞中重要的代谢产物和信号分子。NAD+水平与多种衰老相关疾病关系密切。积极调节NAD+水平被认为是干预衰老和相关疾病的潜在方法【1】。然而，人体NAD+水平呈现出很大的异质性。由于缺乏快速、低成本的NAD+测定方法，人类NAD+基线尚未被良好描绘【2】。NAD+代谢的个性化干预，尤其是针对常规NAD+补充响应不佳人群的差异化干预策略，仍然缺失。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院於邱黎阳/陈柳青团队联合广州体育学院胡敏团队在Aging Cell上发表了题为Fingerstick blood assay maps real-world NAD+ disparity across gender and age的论文，报道了一种使用重组生物发光蛋白探针的自动化NAD+检测仪，可快速测量5 μL指尖血中的NAD+水平。得益于该方法微小的侵入性，高频率且去中心化的真实世界NAD+动态绘制成为了可能。团队展示了有氧运动和NMN补充可提升全血NAD+水平，并且50岁之前男性的NAD+平均水平高于女性。团队进一步揭示了人类NAD+基线在100天内的长期稳定性，并确定了真实世界中可调节NAD+水平的主要行为。

图1：发表论文标题

为了实现临床样本中NAD+水平的低成本、快速测量，团队设计了构象受NAD+显著调控的蛋白结构域【3, 4】，进而开发了一种大肠杆菌（E.coli）即可生产的全遗传编码NAD+生物发光蛋白探针，并利用自动化的光学仪器实现了静脉血、指尖血以及唾液中的NAD+测量。在双盲安慰剂对照临床实验框架下，团队利用NAD+探针评估了NMN和有氧运动对人体血液NAD+的调控能力。结果显示口服NMN和有氧运动均可以显著增加全血NAD+水平。此外，探针与检测金标准高效液相色谱质谱联用HPLC-MS的测量结果高度一致（图2）。

图2：探针和仪器工作原理，以及同HPLC-MS的对比

值得注意的是，接受每天1000 mg口服NMN的组别显示出十分离散的NAD+浓度分布（变异系数35.9%），表明部分受试者对NMN没有响应。因此，团队对该组中响应者和不响应者的外周血单核细胞（PBMCs）进行了RNA测序，发现NMN响应者的NAD+合成酶如IDO2、NAPRT、NMNAT2、NAMPT，以及核苷转运蛋白SLC29A3的表达较高；而非响应者的NAD+消耗酶如SIRT4、PARP14、CD38、PARP2等表达更多。有趣的是，虽然调节抗病毒活性和I型干扰素产生的PAPR9是NAD+消耗酶，但是其在NMN响应者的PBMCs中高度表达，暗示高外周血NAD+浓度可能促进了PARP9表达（图3）。

图3：高剂量NMN膳食补充不响应人群的NAD+代谢相关基因的转录组分析

由于人类衰老存在显著差异，定量表征各种衰老亚型对实现个性化和精准衰老干预至关重要。然而，该衰老图谱的绘制过程涉及大量临床样本的收集与检测，构成了明显的技术挑战。针对该问题，本研究利用生物发光探针蛋白为指尖血NAD+普查提供了工具，揭示了性别相关的NAD+差异，尤其是在50岁之前，性别相关的NAD+差异更为显著。同时，指尖血NAD+的真实世界普查还发现，在未接受NAD+补充的个体中存在罕见的NAD+水平特别高的个体（相比于同年龄组，图4）。由于这种NAD+检测的侵入性低且便于推广，未来在涵盖不同地理和族群的大规模调查中可能会发现更多的自然发生的高NAD+水平案例。针对这些个体NAD+代谢的深入研究，将为NAD+调节和衰老干预提供新的潜在策略。

图4：指尖血NAD+检测和不同性别NAD+水平的差异

此外，研究发现人类的NAD+水平在长时间（100天）内是相对稳定的，而NMN的高剂量补充可以引起NAD+的显著增加，并可能改变原始的NAD+稳态。NMN的补充可以升高的NAD+水平，但最为安全有效的血液NAD+浓度窗口仍有待进一步研究。尽管该研究，以及其他已发表的NMN膳食补充的临床研究中没有观察到短期不良事件【5, 6】，但高剂量NMN显著增加了血液中烟酰胺类代谢产物的水平，包括2/4-PY和甲基烟酸胺等。因此，论文提出建立NAD+补充的最佳血药浓度窗口对于长期、安全、有效地管理衰老相关症状非常重要。

参考文献

1. Katsyuba, E.; Romani, M.; Hofer, D.; Auwerx, J., NAD(+) homeostasis in health and disease. Nat Metab 2020, 2 (1), 9-31.

2. Cambronne, X. A.; Kraus, W. L., Location, Location, Location: Compartmentalization of NAD(+) Synthesis and Functions in Mammalian Cells. Trends Biochem Sci 2020, 45 (10), 858-873.

3. Chen, L.; Chen, M.; Luo, M.; Li, Y.; Liao, B.; Hu, M.; Yu, Q., Ratiometric NAD(+) Sensors Reveal Subcellular NAD(+) Modulators. ACS Sens 2023, 8 (4), 1518-1528.

4. Cambronne, X. A.; Stewart, M. L.; Kim, D.; Jones-Brunette, A. M.; Morgan, R. K.; Farrens, D. L.; Cohen, M. S.; Goodman, R. H., Biosensor reveals multiple sources for mitochondrial NAD(+). Science 2016, 352 (6292), 1474-7.

5. Covarrubias, A. J.; Perrone, R.; Grozio, A.; Verdin, E., NAD(+) metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol 2021, 22 (2), 119-141.

6. Pirinen, E.; Auranen, M.; Khan, N. A.; Brilhante, V.; Urho, N.; Pessia, A.; Hakkarainen, A.; Kuula, J.; Heinonen, U.; Schmidt, M. S.; Haimilahti, K.; Piirila, P.; Lundbom, N.; Taskinen, M. R.; Brenner, C.; Velagapudi, V.; Pietilainen, K. H.; Suomalainen, A., Niacin Cures Systemic NAD(+) Deficiency and Improves Muscle Performance in Adult-Onset Mitochondrial Myopathy. Cell Metab 2020, 31 (6), 1078-1090 e5.

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